Menopause GWAS deckt genetische Faktoren mit zunehmendem Alter auf

Jul 09, 2023

NEW YORK – Ein Forschungsteam mit Sitz in der Schweiz, Estland und Österreich hat herausgefunden, dass fast drei Viertel der genetischen Varianten mit bekannten Verbindungen zum natürlichen Zeitpunkt der Menopause Auswirkungen haben, die je nach Alter einer Person unterschiedlich sind.

„Diese Ergebnisse legen nahe, dass ein besseres Verständnis der Altersabhängigkeit genetischer Risikofaktorbeziehungen zwischen Gesundheitsindikatoren und -ergebnissen durch geeignete statistische Modellierung umfangreicher Biobankdaten erreichbar ist“, Co-Senior und korrespondierender Autor Matthew Robinson, Forscher am Institut of Science and Technology Austria, und seine Kollegen schrieben am Freitag im American Journal of Human Genetics.

Das Team stellte fest, dass die Menopause – gekennzeichnet durch ein Ende des Menstruationszyklus nach dem Nachlassen der Eierstockfunktion – eintritt, wenn Frauen im Durchschnitt etwa 51 Jahre alt sind, obwohl etwa 4 Prozent der Frauen diesen Prozess durchlaufen, bevor sie 45 werden. Frühere Untersuchungen deuten darauf hin Während das Osteoporose- und Herzkrankheitsrisiko bei Frauen in den frühen Wechseljahren zunimmt, steigt das Brustkrebsrisiko bei Frauen in den späten Wechseljahren tendenziell an, was auf eine mögliche Wechselwirkung zwischen den Wechseljahren und anderen biologischen Prozessen hinweist.

Um die altersbedingten Aspekte der Menopause weiter zu untersuchen, begannen die Forscher mit der Genotypisierung und dem Alter in den Wechseljahren von mehr als 173.400 Teilnehmern der britischen Biobank, die nach eigenen Angaben oder genetisch bedingter europäischer Abstammung waren, darunter fast 125.700 Personen, die die Wechseljahre durchgemacht hatten.

Insbesondere wandte sich das Team einem zweistufigen gemischten linearen Assoziationsanalysemodell zu, um nach Varianten zu suchen, die mit dem „Alter in der natürlichen Menopause“ (ANM) in Zusammenhang stehen, und um die Effektgrößen dieser Beziehungen im Zeitverlauf abzuschätzen.

Potenzielle Assoziationen, die in der Analyse des Teams auftauchten, wurden anschließend mithilfe von SNP-Genotypisierungsprofilen für 22.740 Teilnehmerinnen der estnischen Biobank mit Wechseljahren und 47.342 Frauen ohne Wechseljahre aus der estnischen Biobank validiert, was zu einem Satz von 245 Varianten mit genomweiten Assoziationen zu ANM führte .

„Durch die Modellierung der quantitativen genetischen Basis von ANM in einer Weise, die die Erkennung des Alters ermöglicht, in dem genetische Risikofaktoren den größten Einfluss haben, berichten wir über Hinweise auf weit verbreitete altersspezifische genetische Effekte, die der Variation auf Bevölkerungsebene bei der Alterung der Eierstöcke in beiden Ländern des Vereinigten Königreichs zugrunde liegen.“ und Daten der estnischen Biobank“, schrieben die Autoren.

Mit Hilfe eines analytischen Ansatzes, der die Modellierung „Cox-altersspezifischer gemischter proportionaler Gefahren“ mit einem Signifikanztest kombinierte, spürten die Forscher 19 genetische Faktoren auf, die zum Zeitpunkt der Menopause beitrugen, die in der Vergangenheit nicht beschrieben wurden, und hoben gleichzeitig offensichtliche altersbedingte Auswirkungen hervor Etwa 74 Prozent der Varianten stehen insgesamt im Zusammenhang mit ANM.

Die ANM-assoziierten Varianten waren auch in Genen mit höherer oder niedrigerer Expression als üblich in Geweben des weiblichen Fortpflanzungssystems überrepräsentiert, basierend auf Gewebeexpressionsdaten, die vom Genotype-Tissue Expression Consortium und anderen öffentlich verfügbaren oder veröffentlichten Datensätzen generiert wurden.

„Zusammenfassend stellen wir fest, dass die meisten genetischen ANM-Assoziationen eine gewisse Altersspezifität in ihren Auswirkungen aufweisen“, berichteten die Autoren. „Das führt wiederum dazu, dass die Assoziationen in verschiedenen biologischen Signalwegen über das Alter hinweg unterschiedlich angereichert werden, was dann je nach Zeitpunkt der ANM zu unterschiedlichen genetischen Assoziationen von ANM und anderen Gesundheitsindikatoren und -ergebnissen mit unterschiedlichen potenziellen statistischen Kausalbeziehungen führt.“

Die Analysen des Teams deuteten insbesondere darauf hin, dass die Erschöpfung der Eierstöcke und die Merkmale der Eierstockreserve, die in der frühen Menopause festgestellt wurden, offenbar durch DNA-Schädigungsprozesse beeinflusst wurden, während eine ANM, die später als üblich einsetzte, tendenziell mit einem veränderten genetischen Risiko für Erkrankungen wie Herzinsuffizienz oder hohen Cholesterinspiegel einherging , Brustkrebs oder Leiomyom.

„Im gesamten Bereich der frühen bis späten Menopause finden wir Hinweise auf signifikant unterschiedliche zugrunde liegende biologische Signalwege, Veränderungen in den Anzeichen genetischer Korrelationen von ANM mit Gesundheitsindikatoren und -ergebnissen sowie Unterschiede in abgeleiteten Kausalzusammenhängen“, erklärten die Autoren und stellten fest, dass die Die Strategie, die in der aktuellen Studie zur Untersuchung der Menopausenfaktoren verwendet wird, „gilt für jede Form des Time-to-Event-Phänotyps.“